Die Gründung von Litomysl geht weit zurück, bis ins Ende des 10. Jahrhunderts. Im Jahre 1259 bekam der Ort Stadtrechte. Die Stadt hat eine reiche Geschichte und wurde mehrmals umgebaut.
Brände haben der Stadt viel Schaden zugefügt, besonders der Großbrand von 1775 und 1814, auch eine katastrophales Hochwasser im Jahre 1781 hinterließ verheerende Spuren. Die damals durch diese Naturkatastrophe zerstörten Häuser wurden im Stil des Spätbarocks wieder aufgebaut, seit Beginn des 19. Jahrhunderts auch im Empirestil.
Im Jahr 1824 wurde in Litomysl Bedrich Smetana geboren, einer der ganz Großen der böhmischen Musik. Diesen Umstand nahm man zum Anlass, jährlich in Litomysl das Internationale Opernfestival „Smetana’s Litomysl“ zu veranstalten, das nach dem „Prager Frühling“ das zweitälteste Musikfestival in der Tschechischen Republik ist. Seine Tradition geht auf das Jahr 1949 zurück.
Das Festival ist eine offene Szene zur Präsentation schöner Musik verschiedener Genres. Neben der auf das Drama gestützten Oper ist dies
auch Vokal- und Instrumentalmusik, symphonische Werke aber auch Kammermusik und Volksmusik werden vorgestellt. Ständige Gäste des
Festivals sind nicht nur einheimische Spitzenmusiker, sondern auch Klangkörper und Solisten von europäischem und internationalem Rang.
Eine weitere Sehenswürdigkeit in Litomysl ist
das Schloss. Sein Bau wurde im Jahr 1582 vollendet. Das als architektonische Perle betrachtete Schloss reiht sich unter die Renaissanceschlösser des sogenannten mährischen Typs ein. Vor allem seine Sgraffiti sind sehenswert.
Sie wurden in den 70er Jahren des 20. Jahrhunderts von hochrangigen Malern und Bildhauern wie Václav Bostik und Olbram Zoubek restauriert. Im Areal des Schlosses befindet sich auch ein einmaliges und besonderes kleines Theater mit einem Zuschauerraum für 150 Besucher.
In den 80er Jahren war das Schloss Schauplatz der Verfilmung von
Milos Forman’s Werk „Amadeus“. Im Jahre 1994 fand im Schloss eine Konferenz der Präsidenten verschiedener zentraleuropäischer Staaten statt. Eine Jahr später war hier das spanische Königspaar zu Besuch.